Disebutkan dalam panduan ini, sejumlah setan muncul tiba-tiba dari Hutan Mitis dan menyerang kota. Untungnya, Nero hadir dalam adegan dan ia memusnahkan semua setan. Selama kejadian ini, Kyrie (diberi label sebagai "warga perempuan pribadi"), yang merupakan pendamping perjalanan Nero, terluka dengan Nero menerima cedera ringan untuk bahu kanannya. Juga karena kejadian ini, pedang Nero, sang Red Queen, rusak dan dikirim untuk diperbaiki.
Beberapa waktu kemudian, di awal permainan, Nero berhasil nyaris sampai ke salah satu pertunjukan Kyrie dalam waktu setelah berurusan dengan sekelompok setan. Dia meninggalkannya hadiah dan kemudian bersiap untuk meninggalkan, setelah bosan mendengarkan khotbah Sanctus's. Tepat sebelum ia dapat meninggalkan meskipun, seorang pria misterius dalam semburan merah masuk melalui langit-langit kaca selama doa dan slays Sanctus, pemimpin Ordo.
Sebelum pembunuh (yang kemudian diturunkan menjadi Dante) dapat mengkonfirmasi membunuh, Credo bersama dengan batalion ksatria menghadapi dia, tapi benar-benar outmatched. Kyrie, mengingat Dante akan membunuh kakaknya, akhirnya lolos terus Nero padanya dan berlari kepada mereka, tetapi knocked down dalam proses. Nero, khawatir tentang dirinya, memutuskan untuk langkah dalam perjuangan, olahraga tendangan ikon nya berkaki dua wajah Dante. Perjuangan dua, dan Nero mampu mengetuk kembali dan menusuk dia dengan pedangnya sendiri pada patung Sparda's. Tapi Dante, bukan hanya seorang manusia belaka, membebaskan diri dan melompat ke bawah. Nero menyatakan bahwa Dante bukan manusia. Ia menarik keluar Pemberontakan dan komentar bahwa mereka sama, dan menunjukkan para kesatria Dante telah dibunuh. Mereka ternyata dalam kenyataannya setan. Bingung, Nero watches sebagai Dante melarikan diri TKP.
Tak lama setelah melarikan diri Dante, Nero diberikan pedangnya (Red Queens) oleh Kyrie berdasarkan permintaan Credo's. Credo memberikan perintah untuk dia - untuk mengejar pria misterius. Credo juga mengatakan bahwa saksi yang melihat dia menuju ke Fortuna Castle. Tiba-tiba, ketiga merasa stroke dan meninggalkan bangunan rusak, hanya untuk menemukan warga kota sedang diserang oleh setan. Sementara Kyrie dan Credo memimpin selamat kembali ke markas, Nero bertempur melawan iblis yang tersisa. Ketika ia mulai mengejar Dante, dia perlu pergi melalui Fortuna. Sementara melalui kota, ia melihat bahwa setan memiliki total overrun dan di pinggiran kota dia menemukan alasannya. Di sebuah desa kecil di ruang bawah tanah Lamina Puncak (mana Fortuna Castle), Nero menemukan Gerbang Neraka pertama dan perkelahian pemelihara, Berial, Sang Penakluk dari Api neraka.
Setelah mengalahkan Berial, Nero membuat jalan ke Fortuna Castle di mana ia bertemu Gloria, seorang anggota baru dari Ordo. Sementara di Fortuna Castle dia menemukan Gerbang Neraka kedua dan perkelahian Bael, setan katak besar seperti yang spesialisasinya adalah es. Nero juga tersandung di atas sebuah laboratorium bawah tanah rahasia dari Order, di mana ia bertemu agnus, Orde Kepala Alchemist. Agnus menyatakan bahwa dia menciptakan neraka Gates dan menggunakan mereka untuk memanggil setan. Demons diperlukan untuk esensi setan mereka, yang ia menggunakan dalam percobaan. Agnus juga mengungkapkan bahwa dengan menggunakan kekuatan ini, Sanctus ingin memerintah dunia. Agnus telah Nero hampir dibunuh oleh Angelos, tapi Nero nya secara dramatis merilis Devil Trigger, mendapatkan penampilan seperti hantu. Dalam bentuk ini, Nero berhasil membangkitkan Yamato, pedang saudara Dante, Vergil.
Nero kepala ke arah Markas Ordo, percaya Credo harus tahu lebih dari apa yang sedang terjadi. Dia melintasi jembatan yang mengarah ke sebuah gua tertutup oleh air terjun dan menemukan dirinya di sebuah hutan. Dia berjalan ke Dante, tetapi pertemuan mereka sangat singkat. Nero perkelahian setan yang tak terhitung jumlahnya di dalam hutan dan akhirnya mengusir Echidna, setan naga seperti yang memperlakukan hutan sebagai anak-anaknya (setan-setan adalah, setidaknya). Setelah itu, Nero mencapai Markas tanpa kejutan lainnya. Di pintu masuk ia bertemu Credo. Nero bertanya siapa Dante hanyalah Credo berseru bahwa dia tidak menuntut jawaban darinya. Lalu ia berubah menjadi Angelo dan menyatakan bahwa Nero berada di bawah penangkapan dari sekarang. Setelah gagasan itu, terjadi kemudian melawan. Nero yang menang tetapi Kyrie melihat Nero dan lengan iblis dan takut, berpikir bahwa ia berusaha untuk membunuh Credo, yang telah dikembalikan kembali ke tampilan manusia. Dalam semua kebingungan ini, agnus menangkap Kyrie, Sanctus mengungkapkan keinginan untuk menggunakan dia untuk sampai ke Nero. Credo sangat marah tetapi agnus lalat pergi dengan Kyrie. Credo mengesampingkan berjuang dengan Nero, untuk saat ini.
Sementara di Markas Nero menemukan dan perkelahian agnus, tetapi gagal untuk membunuh dia dan penyelamatan Kyrie. Dia terus mengejar dia, bagaimanapun, dan berjalan ke Dante lagi, yang ingin mengambil Yamato kembali. Nero menolak, menyebabkan lain pertarungan antara mereka. Meskipun Nero memegang Yamato, Dante mampu mengalahkannya, meskipun ia menolak untuk membunuhnya. Meskipun Dante ingin pedang saudaranya kembali, ia memungkinkan Nero untuk tetap untuk sekarang, melihat bagaimana dia membutuhkannya. Nero mengungkapkan namanya menjadi Dante dan daun.
Nero kemudian menemukan Sanctus samping patung raksasa menyerupai Sparda, yang disebut Juruselamat. Sanctus bertanya Nero jika dia ingin menyerahkan diri dan membentuk inti Juruselamat bersama-sama dengan Kyrie. Nero menolak dan upaya untuk menyelamatkan cintanya. Dia gagal dan jatuh ke dalam perangkap Sanctus, yang rela menggunakan Kyrie untuk ini. Sanctus mengambil Yamato dari Nero. Tiba-tiba, Credo muncul, yang marah karena telah menggunakan Kyrie Sanctus. Dia serangan mantan unggul untuk membantu Nero untuk melarikan diri, tetapi ditikam oleh Yamato oleh Sanctus. Ia jatuh ke bawah tetapi tertangkap oleh Dante. Dia, bersama-sama dengan Trish, saksi sebagai Nero diserap ke jantung Juruselamat. Juruselamat membangkitkan dan lalat terhadap Fortuna. Credo Dante meminta satu permintaan terakhir, untuk menyelamatkan Kyrie dan Nero.
Lama kemudian, Dante, yang diambil Yamato dan menghancurkan semua neraka Gates, wajah off melawan Juruselamat dan menyodorkan Yamato ke dalam inti patung, kebangkitan Nero dan memungkinkan dia untuk melarikan diri hati ia dipenjarakan masuk Setelah menyelesaikan beberapa percobaan dalam Juruselamat, Nero akhirnya menemukan Sanctus. Dia bertanya mengapa Nero mengkhianati Ordo. Sanctus jawaban Nero yang telah melakukan perbuatan busuk cukup untuk membuat Nero membencinya. Dalam konfrontasi ini, Nero akhirnya mengalahkan Sanctus, tetapi ia dalam perjuangan terakhir meminta Sparda untuk kekuasaan, tetapi tidak terjawab. Dia mengamuk dan berteriak mengapa Sparda menolak untuk memberinya kekuatan untuk membunuh Nero. Nero menjelaskan kepada Sanctus bahwa meskipun Sparda adalah iblis ia memang memiliki hati, yang bisa mencintai orang lain. Itu adalah kekurangan sanctus, yang hanya ia inginkan adalah kekuatan. Nero menyimpan Sanctus Kyrie dan membunuh, dan mereka melarikan diri dari Juruselamat.
Walaupun tampaknya akhir telah datang, Juruselamat berubah menjadi bentuk Juruselamat Palsu, mengambil penampilan Sanctus's. Nero setuju untuk melawan menggantikan Dante. Nero menghancurkan Juruselamat Palsu dan menerima siapa dia sebagai iblis, memutuskan bahwa meskipun dia adalah setan, ia tidak jahat. Dia bertemu dengan Dante dengan siapa dia mengucapkan terima kasih pertukaran dan persahabatan. Nero mencoba untuk kembali Yamato kembali ke Dante, namun ia menolak dengan memberikan kembali ke Nero. Nero Dante bertanya apakah mereka akan bertemu lagi tapi ia hanya samar-samar gelombang dalam jawaban. Kyrie bergabung Nero dan mengatakan bahwa ia senang bahwa akhirnya telah datang. Nero kembali kalung ke dia dan mereka hampir ciuman, tapi ciuman itu terganggu oleh setan. Nero perkelahian mereka aktif saat Kyrie menunggu, setuju untuk menciumnya nanti.
